心肌食物纤维材料化是诸多心重大疾病不良现象生存率的要素主要原因，现有不足就直接专门针对成食物纤维材料癌细胞的特性根治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，既反映了心肌化学纤维化的新一代 感染长效机制，还显示新一款已获准中成药的新功能，为该技术难题有了击破性解决方法规划。

研究方案没想到

01、主要靶点

SNO-PKM2在心肌食物纤维化中活性朋友增大

研究通过S-亚硝基化遮盖球胆固醇组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高体现于CFs、心肌生殖细胞中未检侧到，成為主要探析人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，可确认NO是体现源头。这一个发觉第二次清楚SNO-PKM2是心肌纤维板化的特男人体现蛋白酶，为制度化理论研究锁住重点靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑玻纤化过程中 中偏高

02、呈现位点

Cys49和Cys326是要素效果位点

实现高效液相色谱-串接质谱了解，有目的检测PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖重要的位点。功能模块验正表示，沉睡内源性PKM2后，实现把你想表达出来方法Cys49/326S双变化体（MUT）可可以阻隔AngII诱导性的SNO-PKM2上升，并促使CFs启用标志图片物α-SMA把你想表达出来方法，且不影晌基线形态下PKM2的四聚化和酶亲水性。

图2 PKM2的S-亚硝基化进行在Cys49/326位点

03功用现象

SNO-PKM2遏制PKM2化学活化安装驱动CFs激活码

架构深入分析体现 Cys49和Cys326是在PKM2崔化架构域，掩盖后会直接较低PKM2酶可溶性，破裂其高可溶性四聚体架构（双突变率体可恢复过来）。技能上，SNO-PKM2确认阻止PKM2，造成糖酵解受限、磷酸戊糖条件促活的代谢率重java开发，直接引致线粒体耗氧率较低、ROS提升、膜电极电位丢了，既定持续推进CFs分裂繁殖及向肌成仟维公司细胞多样性。心衰病号心肌公司中PK酶可溶性同质性远低于供体，验证通过了此技能发生变化。

图3 SNO-PKM2促使心脏病成玻璃玻纤上皮肿瘤细胞向肌成玻璃玻纤上皮肿瘤细胞两极分化

04、团伙缘由

GSN信任经由win7驱动线粒体过多裂变

经由抗体共沉定构建质谱分析一下，挑选出与PKM2相互之间功用的凝溶胶蛋清质（GSN）为基本上游原子核。實驗核实，AngII激起后，PKM2与GSN构建削弱，GSN与动力系统相关联蛋清质1（DRP1）构建加强。缘由上，SNO-PKM2经由拉低PKM2四聚化，挥发释放GSN，加速DRP1-S616位点磷过酸及线粒体轉運，可能会导致线粒体过量瓦解，最后修改密码CFs。敲低GSN或促使CaMKII可抑制该时候，治愈植物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质忽略性方案介导DRP1的线粒体转位

5、身体内验证通过

PKM2敲除变轻棉纤维化，变异体可救活

建设CFs特女性朋友PKM2的条件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手拆线后发现了：cKO小鼠二尖瓣膨胀/舒张职能受到破坏（EF、FS大幅度降低，E/E’提升），心肌肥大、胶原基性岩可观加大，表明CFs中PKM2欠缺越来越重钎维化。向cKO小鼠转染SNO抗拒型PKM2双转变体后，作出病症表型均可观瓦解，而转染也是型PKM2不存在目的，直接心肌组织性中SNO-PKM2关卡、线粒体分化能力治愈日常。

图5 SNO-PKM2可诱导型TAC小鼠发生了肝脏病肥大和肝脏病仟维化

06、治疗方法价值

mitapivat药量依赖于性控制植物纤维化

离体试验屏幕上显示，mitapivat使用量依懒性偏高PKM2活性酶，减低氯纶化符号物表达出；自身试验中，TAC小鼠赋予mitapivat（10/50mg/kg，一天十次）后，小心肝功用、心肌肥大及氯纶化均可观促进（P<0.0001），高使用量可让EF、FS近乎一般情况。除此之外，mitapivat具有防（TAC后完毕给药）和方法（TAC后2周给药）角色，且无很深肝肺肾副角色。

图6 mitapivat预解决解决了TAC介导的心肌黏胶纤维化和脑力衰退

文章标题个人总结

本研发分析首度蕴含“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌钎维化”的完整篇制度化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化遮盖，经由抑止其活性酶类与四聚化、扰乱GSN上下级影响，驱动下载DRP1介导的线粒体导致过度裂开，结果更改密码CFs。PKM2更改密码剂（针对是mitapivat）可阻绝此病理信号通路，有效果减缓钎维化。mitapivat已新批临床药学检验用，安全管理性很明确，已成定局迅速的促进至心肌钎维化临床药学检验研发分析，为该缺乏性靶向手术治疗手术治疗的肠道疾病展示新策略性。

拜谱总结ppt

该探析初次表明SNO-PKM2（Cys49/326位点）顺利能够 GSN-DRP1信号信号通路驱动安装线粒体过度的分化，终于提高心肌成植物氯纶肿瘤细胞导至心肌植物氯纶化；FDA新批抗癫痫药物mitapivat可顺利能够 提高PKM2中医该信号信号通路，为心肌植物氯纶化可以提供新缓解措施。

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参照论文文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.