去势减少性前端的腺癌（CRPC）是前端的腺癌进行的终末阶段中，其大部分带动元素为雄生长激素多巴胺受体（AR）无线表现径路再刺激启动。AR无线表现抑止剂（如恩杂鲁胺）虽能立即抑止CRPC进行，但耐药肺结核率高，已变为临床药学诊治的核心理念难事。

2025年10月23日，东南院校时/山大齐鲁/湖南院校时合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究方案最后

01.两组学数据分析选择ZDHHC2为重要系数

蛋清组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能够CRPC癌细胞在恩杂鲁胺进行治疗后的盈利

02.ZDHHC2的转录国家宏观调控

能够ChIP-Atlas发展FOXA1、AR等可能性国家宏观自我调节ZDHHC2，ChIP-seq出现FOXA1在ZDHHC2重启子的坐拥率特殊身高，而AR无区别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均特殊降ZDHHC2的mRNA及血清层次（图2E-H），过表答FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需构建TET2就能国家宏观自我调节ZDHHC2，且TET2角色不忽略其酶活（图2K-L）；且发展FOXA1/CXXC5/TET2混合物能够资料ZDHHC2重启子区H3K27ac层次，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC神经元中，ZDHHC2dna的转录质量上涨

03.ZDHHC2完成减缓铁死力促抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2体受损上皮细胞蛋白质组屏幕上表明，铁阵亡要素环境因素驱动包受损上皮细胞因子ACSL4明显上涨（图3C），脂质组屏幕上表明脂质代谢率不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治理 （ZDHHC2压剂型）可明显加入CRPC体受损上皮细胞的脂质过钝化质量、MDA分量、脂质ROS，削减体受损上皮细胞能活（图3H-J）；ZDHHC2过表达方式可降下列铁阵亡指数公式，保持线粒型体态（图3K-L）；铁阵亡压剂型（Lip-1）可减弱恩杂鲁胺对比较敏感CDX3d模型的抑瘤实际效果，事实证明铁阵亡是恩杂鲁胺明确疗效的要素环境因素介导环境因素。

图3 ZDHHC2使用减缓脂质过硫化物转换成和铁自杀，有利于促进恩杂鲁胺抗药力性

04.ZDHHC2确认USP19可以淡化ACSL4泛素-球蛋白酶体吸附

ZDHHC2仅的功效ACSL4淀粉酶品质（不的功效mRNA），泛素-淀粉酶酶体减缓性剂（MG132）可逆转转ACSL4光化学降解，而自噬减缓性剂（Baf-A1）未找到，证件其调空依赖关系泛素化光化学降解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组需求到4个泛素关联淀粉酶，仅敲低USP19可影晌ACSL4淀粉酶品质（不的功效mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4单独相互之间的功效（GSTpull-down/PLA查验），借助减缓性ACSL4的K48位泛素化延缓其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前头腺癌组织结构电源芯片信息显示ACSL4与USP19淀粉酶品质正关联，与ZDHHC2负关联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2凭借USP19增进ACSL4的泛素-蛋清酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19简单通过起来，通过起来区域环境为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT测试證明USP19存在的内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR淘汰展示，仅ZDHHC2敲除可明显影响USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表答可开展其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及突然变化测试證明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突然变化体棕榈酰化总体水平明显影响（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化大削其与ACSL4的切合

ZDHHC2过表现可可以减少USP19与ACSL4的主动用途，TTZ1清理或ZDHHC2敲除则减弱该用途（图6A-C）；USP19C152S甲基化体与ACSL4组合更强，可特殊减弱铁突然伤亡、增加恩杂鲁胺明理智（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁突然伤亡刺激，材料ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改动其与ACSL4的双方影响，必将采用仰制铁自杀来有利于抗药力

07.ZDHHC2压药品TTZ1的治疗效果与的完整性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已经不再作用力ACSL4程度、铁死忙者技术指标及恩杂鲁胺脆弱性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1脆弱/抗药肺结核神经元及恩杂鲁胺抗药肺结核PDX3d模型中，TTZ1可明显可以恢复ACSL4程度、激话铁死忙者、逆袭抗药肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺整合用不作用力小鼠增重、脾肾的功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺补救后催进CRPC上皮细胞的盈利

本文总结ppt

本深入探究分析真对去势忍受性前列的腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核现象，经由两组学探究分析发展棕榈酰转让酶ZDHHC2是关健安装驱动分子，从而导致恩杂鲁胺抗药性肺结核；深入探究分析管理团队制作的ZDHHC2非特异聊天调节剂TTZ1可在CRPC受损细胞系和爱美者由来异种移植后（PDX）模式化中反转恩杂鲁胺抗药性肺结核，证明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服害怕CRPC抗药性肺结核的用于药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中发现异常过表述，并能够抑制铁窒息死亡机理图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微生物学可提供数据產品最齐全面、技巧模式最成熟期的半胱氨酸呈现一一整套產品，属于棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、防氧化完美重现、游走于巯基，积累更多了大量的工作经验丰富，助力器一一一整套经典文章撤稿。看作脂质分泌加测研究方向的发展壮大者，拜谱微生物学建设了加强的脂质分泌处理好情况报告其中包含:MLT4500临床医学mtk芯片量靶向治疗药物疗法药物疗法脂质组、PLT5500绿植的mtk芯片量靶向治疗药物疗法药物疗法脂质组、靶向治疗药物疗法药物疗法脂质组（2500+）、短链碳水化合物酸、游走于碳水化合物酸靶向治疗药物疗法药物疗法分泌组各种非靶向治疗药物疗法药物疗法脂质组、欢迎图片咨询服务，进行合作共研!

参考使用医学文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（学习文章有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）